È la figlia di Ellis Grey (Kate Burton), colpita da un precoce morbo di Alzheimer e che ha avuto una relazione con Richard Webber (James Pickens Jr.), il primario di chirurgia del Seattle Grace Hospital.

Incontra Derek Shepherd (Patrick Dempsey) la sera prima di iniziare la sua carriera come tirocinante al Seattle Grace Hospital, senza sapere che il Dr. Shepherd è un chirurgo nello stesso ospedale. Si innamorerà di lui per poi venire a scoprire - alla fine della prima stagione - che è sposato con Addison Forbes Montgomery (Kate Walsh), che si unirà - a partire dalla seconda stagione - al resto dello staff del Seattle Grace.

Abita nella casa che era di sua madre insieme alla sua collega Isobel "Izzie" Stevens (Katherine Heigl) e George O'Malley (T.R. Knight), ma dopo che quest'ultimo va via in seguito a una notte di sesso con Meredith, della quale era innamorato, la sua camera viene occupata da Alex

Appena arrivato a Seattle, Derek incontra la dottoressa Meredith Grey in un bar e i due passano la notte insieme, per scoprire il giorno successivo che lei è una nuova tirocinante. Nonostante una ritrosia iniziale, Meredith accetta di frequentare Derek, ma lui non la informa riguardo al suo matrimonio. La sua personalità e l’aspetto gli valgono il soprannome di “Dottor Stranamore”. La relazione subisce un brusco arresto all’arrivo a Seattle di Addison (moglie di Derek) per un consulto.